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清华大学最新文章发表致癌蛋白作用机制新发现

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  • 發布日期:2016-08-04
來自清華大學醫學院、洛克菲勒大學等處的研究人員首次發現組蛋白H3致癌點突變(oncogenicmutation)通過抑制甲基轉移酶SETD2的甲基轉移活性導致癌癥發生的結構基礎,這為SETD2或致癌組蛋白靶向的藥物設計提供了新思路。這一研究成果公布在7月31日Genes & Development雜志上,文章的通訊作者是清華大學的李海濤(Haitao Li)教授,第一作者為醫學院2012級直博生楊爽,其他研究人員包括鄭向東博士,李國民教授,洛克菲勒大學教授C.DavidAllis教授及其博士后路超。李海濤教授的主要研究方向是結構表觀遺傳學,近年在Nature、Cell、Molecular Cell、Nature structural & molecular biology等國際頂級學術期刊上發表了多項重要的研究成果。
去年,同樣是David Allis教授研究組合作,李海濤教授研究組發現,改變DNA甲基轉移酶的組蛋白識別區域會影響表觀遺傳學景觀和小鼠的胚胎干細胞。這一成果發表在Molecular Cell雜志上(清華大學Cell子刊發表表觀遺傳學新成果)。
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今年這一研究組又證實,ZMYND8讀取雙組蛋白標記H3K4me1-H3K14ac,抵制了轉移相關基因表達。這揭示出了H3K4me1-H3K14ac標記在抑制基因表達中一種意外的地作用,以及ZMYND8的PHD-Bromo cassette連接H3K4me1-H3K14ac與下調轉移相關基因的一個轉移抑制表觀遺傳機制。(清華大學Cell子刊發布表觀遺傳重要發現)在此基礎上,研究人員在2.05埃和1.5埃分辨率水平解析了SETD2的催化結構域與H3K36M/I突變多肽的復合物晶體結構,首次揭示出SETD2識別致癌組蛋白突變的結構基礎,而且這一研究還結合突變體酶活分析鑒定出組蛋白識別關鍵殘基,并通過競爭性酶活實驗證實了組蛋白H3K36M/I突變體多肽對SETD2的反式抑制(trans-inhibition)活力。
這項最新研究首次捕捉到處于完全開放構象的SETD2催化結構域復合物結構,與之前解析的H3K36甲基轉移酶家族自抑制構象截然不同。有趣的是,在自抑制構象中占據組蛋白H3多肽底物結合口袋的一段環區(loop),在開放構象形成過程中經歷劇烈構象變化,一方面擺出來使組蛋白H3多肽能夠進入底物結合通道,另一方面又以“反平行準β-折疊片層”方式參與了組蛋白H3多肽識別,顯示出這一環區片段的“抑制+識別”的“雙面”(dualistic)功能。
同時,復合物晶體結構解析還揭示SETD2的H3K36結合口袋主要由疏水和芳香性殘基組成。其中,H3K36M的甲硫氨酸側鏈與SETD2活性口袋中的Y1666側鏈形成穩定的“硫-芳香環”以及“CH-π”氫鍵相互作用,實現了SETD2催化結構域對H3K36M突變的偏好結合;而對于H3K36I的偏好識別則主要來自疏水作用和CH-π氫鍵作用的貢獻。結構疊合分析揭示H3K36M和H3K36I殘基側鏈具有高度一致的旋轉構象(rotamer),保證了二者在H3K36結合口袋的緊密插入;如果將H3K36突變成與異亮氨酸類似的亮氨酸 (L) ,則會因為亮氨酸側鏈末端的分叉導致空間位阻的產生,進而從結構角度解釋了為什么只有K36M和K36I兩種突變,而不是K36L等其它類型突變能夠抑制SETD2活性,并最終導致癌癥發生。
此外,組蛋白H3G34位點的突變(G34R/V/W/L)在神經膠質瘤和成軟骨細胞瘤里也被廣泛發現。晶體結構解析揭示H3G34被深深地包埋在SETD2底物結合通道里,而該通道的高度狹窄性決定了只有甘氨酸這樣沒有側鏈的殘基才能結合,把甘氨酸突變成其它大側鏈殘基(如R/V/W/L)都會導致組蛋白H3不能有效進入底物結合通道,因此不能被SETD2甲基化,呈現出一種順式抑制(cis-inhibition)作用。該發現為闡明H3G34突變致癌的分子機理提供了指導。
 

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